KLOTHO και ΚΑΡΚΙΝΟΣ

«Μέχρι το 2040, η παγκόσμια επιβάρυνση αναμένεται να αυξηθεί σε 27,5 εκατομμύρια νέα περιστατικά καρκίνου και 16,3 εκατομμύρια θανάτους από καρκίνο απλώς και μόνο λόγω της ενίσχυσης της γήρανσης του πληθυσμού»

Ενδεικτικά, σύμφωνα με τις εκτιμήσεις του Διεθνούς Οργανισμού Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC), το 2018 υπήρχαν 17 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις καρκίνου και 9,5 εκατομμύρια θάνατοι από καρκίνο παγκοσμίως.

Η Klotho δείχνει πολλά υποσχόμενη στη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου σε μελέτες σε ζώα . Η Klotho καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου, αναστέλλει τις μεταστάσεις, μειώνει την αντίσταση στα φάρμακα χημειοθεραπείας και βελτιώνει την επιβίωση. 

KLOTHO και ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Τα στοιχεία και τα στοιχεία για τον διαβήτη δείχνουν την αυξανόμενη παγκόσμια επιβάρυνση για άτομα, οικογένειες και χώρες. Ο IDF Diabetes Atlas (2021) αναφέρει ότι το 10,5% του ενήλικου πληθυσμού (20-79 ετών) έχει διαβήτη, με σχεδόν τους μισούς να αγνοούν ότι ζουν με την πάθηση.

Μέχρι το 2045, οι προβλέψεις του IDF δείχνουν ότι 1 στους 8 ενήλικες, περίπου 783 εκατομμύρια, θα ζει με διαβήτη, μια αύξηση 46%.

Πάνω από το 90% των ατόμων με διαβήτη έχουν διαβήτη τύπου 2, ο οποίος οφείλεται σε κοινωνικοοικονομικούς, δημογραφικούς, περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες. Οι βασικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην αύξηση του διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνουν:

• Αστικοποίηση
• Ένας πληθυσμός που γερνάει
• Μείωση των επιπέδων σωματικής δραστηριότητας
• Αύξηση του επιπολασμού του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας

Ωστόσο, είναι δυνατό να μειωθεί ο αντίκτυπος του διαβήτη λαμβάνοντας προληπτικά μέτρα για τον διαβήτη τύπου 2 και παρέχοντας έγκαιρη διάγνωση και κατάλληλη φροντίδα για όλους τους τύπους διαβήτη . Αυτά τα μέτρα μπορούν να βοηθήσουν τους ανθρώπους που ζουν με την πάθηση να αποφύγουν ή να καθυστερήσουν τις επιπλοκές .

Πρωτεΐνη Κλωθώ: Διεγείρει την ευαισθησία στην ινσουλίνη 

Η νέα έρευνα του Yale για τις λεγόμενες πρωτεΐνες Klotho θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στη θεραπεία του διαβήτη, της παχυσαρκίας και ορισμένων μορφών καρκίνου. (DOI: 10.1038/nature25010)

Περίληψη

Η οικογένεια των δύο πρωτεϊνών υποδοχέων Klotho βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων συγκεκριμένων ιστών.                      Οι πρωτεΐνες συνδέονται με μια οικογένεια ορμονών, που ονομάζονται ενδοκρινείς FGFs, που ρυθμίζουν κρίσιμες μεταβολικές διεργασίες στο ήπαρ, τα νεφρά και τον εγκέφαλο, μεταξύ άλλων οργάνων. Για να κατανοήσει πώς λειτουργεί το beta-Klotho, η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, μια τεχνική που παρέχει υψηλής ανάλυσης, τρισδιάστατες όψεις αυτών των πρωτεϊνών.

Η ανάλυση των ερευνητών έδωσε αρκετές γνώσεις. Πρώτον, η βήτα-Klotho είναι ο κύριος υποδοχέας που συνδέεται με την FGF21, μια βασική ορμόνη που παράγεται κατά την ασιτία. Όταν δεσμεύεται στη βήτα-Klotho, ο FGF21 διεγείρει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τον μεταβολισμό της γλυκόζης, προκαλώντας απώλεια βάρους. Αυτή η νέα κατανόηση των βήτα-Klotho και FGF21 μπορεί να καθοδηγήσει την ανάπτυξη θεραπειών για καταστάσεις όπως ο διαβήτης τύπου 2 σε παχύσαρκους ασθενείς, είπαν οι ερευνητές.

« Όπως η ινσουλίνη, το FGF21 διεγείρει το μεταβολισμό συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης γλυκόζης», δήλωσε ο Joseph Schlessinger , ανώτερος συγγραφέας και πρόεδρος φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Yale. «Σε ζώα και σε ορισμένες κλινικές δοκιμές του FGF21, δείχνει ότι μπορείτε να αυξήσετε την καύση θερμίδων χωρίς να αλλάξετε την πρόσληψη τροφής και τώρα καταλαβαίνουμε πώς να βελτιώσουμε τη βιολογική δραστηριότητα του FGF21». Οι συγγραφείς περιγράφουν επίσης μια νέα παραλλαγή του FGF21 που έχει 10 φορές υψηλότερη ισχύ και κυτταρική δραστηριότητα. 

Η μελέτη έδειξε επίσης ότι ένα ένζυμο, η γλυκοσιδάση (glycosidase) που διασπά τα σάκχαρα, παίζει ρόλο υποδοχέα μιας ορμόνης που μειώνει το σάκχαρο του αίματος.

KLOTHO και ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Φλεγμονή είναι το σύνολο των τοπικών και συστηματικών μηχανισμών που ενεργοποιεί ο οργανισμός αντιδραστικά μετά από την επίδραση σε αυτόν διαφόρων βλαπτικών παραγόντων, όπως παθογόνα, χημικά, και τραυματισμένοι ιστοί. Αυτή η φυσική αμυντική διαδικασία φέρνει αυξημένη ροή αίματος στην περιοχή, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση υγρού. Καθώς το σώμα προσαρμόζει αυτήν την προστατευτική απόκριση, αναπτύσσονται τα συμπτώματα της φλεγμονής, όπως πρήξιμο, πόνος, αυξημένη ζεστασιά και ερυθρότητα του δέρματος.

Οι φλεγμονές διακρίνονται σε οξείες (διάρκειας λίγων ημερών), υποξείες (μεταβατικό στάδιο) και σε χρόνιες (μεγαλύτερης διάρκειας).Όταν οι φλεγμονές είναι οξείες, εμφανίζονται ως άμεση αντίδραση στο τραύμα (τραυματισμός ή χειρουργική επέμβαση), συνήθως εντός δύο ωρών. Όταν είναι χρόνιες, οι φλεγμονές περιλαμβάνουν μια συνεχιζόμενη απόκριση σε μια πιο μακροχρόνια ιατρική κατάσταση, όπως η αρθρίτιδα. Οι χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες συμβάλλουν στους περισσότερους από τους μισούς θανάτους παγκοσμίως.

Ταξινόμηση

Με βάση τη διάρκεια:

• Οξεία φλεγμονή - διαρκεί λίγα λεπτά ή ώρες.[9]

• Υποξεία - αρκετές ημέρες ή εβδομάδες.

• Χρόνια - διαρκεί από αρκετούς μήνες έως μια ζωή με τις στιγμές ύφεσης και επιδείνωσης.[10]

Σύμφωνα με τη σοβαρότητα της αντίδρασης του σώματος:

• Η φυσιολογική είναι μια επαρκής αντίδραση του σώματος, που αντιστοιχεί στη φύση και στη δύναμη της επίδρασης ενός παθογόνου ερεθίσματος.

• Η υπερευαίσθητη είναι μια σημαντικά αυξημένη αντίδραση.

• Η υποτονική είναι η αδύναμη ή η απουσία αντίδρασης (σε ηλικιωμένους άνω των 60 ετών με ανεπαρκή διατροφή και ανεπάρκεια βιταμινών, σε άτομα με αδυναμία και εξάντληση).

Με βάση τον εντοπισμό:

• Τοπική φλεγμονή - εξαπλώνεται σε περιορισμένη περιοχή ιστών ή οποιουδήποτε οργάνου.

• Συστημική φλεγμονή - επεκτείνεται σε οποιοδήποτε σύστημα του σώματος (σύστημα συνδετικού ιστού (ρευματισμός), αγγειακό σύστημα (συστημική αγγειίτιδα).                                                                                                                                        

Αιτιολογία

Τα παθογόνα ερεθιστικά (επιβλαβείς παράγοντες) από τη φύση τους μπορεί να είναι:

Φυσικά - τραύμα (μηχανική βλάβη στην ακεραιότητα του ιστού), κρυοπαγήματα, θερμικό έγκαυμα.

Χημικά - αλκάλια, οξέα (υδροχλωρικό οξύ του στομάχου), αιθέρια έλαια, ερεθιστικά και τοξικές ουσίες (αλκοόλες), και ορισμένα φάρμακα.

Βιολογικά - παθογόνα μολυσματικών ασθενειών, όπως ζωικά παράσιτα, βακτήρια, ιοί, τα απόβλητά τους (εξω- και ενδοτοξίνες). Πολλά παθογόνα προκαλούν συγκεκριμένες φλεγμονές που είναι χαρακτηριστικές μόνο ενός συγκεκριμένου τύπου μόλυνσης (φυματίωση, λέπρα, σύφιλη). Οι βιολογικοί βλαβεροί παράγοντες περιλαμβάνουν επίσης ανοσοσυμπλέγματα που αποτελούνται από αντιγόνο, αντισώματα και συμπληρώματα, τα οποία προκαλούν ανοσολογική φλεγμονή (αλλεργίες, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματική αγγειίτιδα).

Διάγνωση

Αιματολογικές εξετάσεις: η ταχύτητα καθιζήσεως ερυθρών (ESR) αυξάνεται, και ο αριθμός των λευκοκυττάρων (λευκοκυττάρωση) και ο τύπος τους αλλάζει.

Βιοχημικές εξετάσεις: σε οξεία φλεγμονή, η ποσότητα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (πρωτεΐνη οξείας φάσης) και οι α- και β-σφαιρίνες αυξάνονται, σε χρόνια φλεγμονή οι γ-σφαιρίνες αυξάνονται, ενώ το περιεχόμενο της αλβουμίνης μειώνεται. 

Η χρόνια φλεγμονή είναι μια παρατεταμένη φλεγμονώδης απόκριση του οργανισμού, η οποία μπορεί να διαρκέσει μήνες ή ακόμη και χρόνια. Σε αντίθεση με την οξεία φλεγμονή, που είναι μια φυσιολογική και συνήθως βραχυπρόθεσμη αντίδραση σε τραυματισμούς ή λοιμώξεις,          η χρόνια φλεγμονή μπορεί να προκληθεί από διάφορους παράγοντες όπως:

• Αυτοάνοσες ασθένειες (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, λύκος)
• Συνεχής έκθεση σε ερεθιστικά (π.χ. τοξίνες, καπνός)
• Παρατεταμένες λοιμώξεις
• Παχυσαρκία ή κακή διατροφή
• Χρόνιο στρες

Η χρόνια φλεγμονή μπορεί να είναι επιβλαβής για τον οργανισμό και συνδέεται με πολλές ασθένειες, όπως καρδιοαγγειακά νοσήματα, διαβήτη, καρκίνο και νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Η διαχείριση της χρόνιας φλεγμονής συνήθως περιλαμβάνει αλλαγές στον τρόπο ζωής, διατροφή και, σε ορισμένες περιπτώσεις, φαρμακευτική αγωγή.

Schematic representation of the senoinflammation concept. MMP, matrix metalloproteinase; Infla-genes, proinflammatory genes; ER, endoplasmic reticulum; TLRs, Toll-like receptors; HMGB1, high-mobility group box 1; RAGE, receptor for advanced glycation end product. 

 Φάρμακα και παράγοντες που αύξησαν το Klotho σε κλινικές δοκιμές. Πολλοί παράγοντες αύξησαν το Klotho σε τρωκτικά και άλλα είδη, αλλά αυτοί που αναφέρονται σε αυτό το σχήμα αύξησαν το Klotho στους ανθρώπους

Ο αντιφλεγμονώδης ρόλος της πρωτεΐνης Klotho και η σχέση με τη γήρανση

Το Klotho ασκεί αρκετές προστατευτικές λειτουργίες κατά της φλεγμονής και της γήρανσης. Οι νεφρικές λειτουργίες έχουν λάβει ιδιαίτερη προσοχή, ειδικά σε σχέση με την ομοιόσταση των φωσφορικών και της βιταμίνης D που εξαρτώνται από το FGF23. Η υπερφωσφαταιμία, όπως συμβαίνει στην ανεπάρκεια Klotho, φαίνεται να παίζει ρόλο στη γήρανση, ειδικά σε σχέση με την εναπόθεση CPP στους ιστούς 

Συμπερασματικά, το Klotho είναι μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη με μεγάλες δυνατότητες για την προαγωγή της υγείας, τη μακροζωία και τη θεραπεία πολλών σημαντικών ασθενειών. Οι κλινικές πτυχές είναι εμφανώς ανεπαρκώς ανεπτυγμένες και απαιτείται σημαντική προσπάθεια για την παραγωγή και αξιολόγηση θεραπειών που βασίζονται στο Klotho.  

KLOTHO και ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ

Η γνωστική δυσλειτουργία είναι ένα βασικό σύμπτωμα της γήρανσης και των νευροεκφυλιστικών διαταραχών, όπως η νόσος Alzheimer (AD). Οι στρατηγικές για την ενίσχυση της γνωστικής ικανότητας θα επηρεάσουν την ποιότητα ζωής για ένα σημαντικό ποσοστό του γηράσκοντος πληθυσμού. 

Οι συνδέσεις των εγκεφαλικών κυττάρων αποκαλούνται συνάψεις - και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες τις εμποδίζουν να λειτουργήσουν ομαλά, με τελικό επακόλουθο την αποδιοργάνωση του εγκεφάλου (όπως «χτυπάει» ο σκληρός δίσκος του ηλεκτρονικού υπολογιστή) και τον θάνατο των νευρικών κυττάρων.

«Η εξέλιξη από την ήπια νοητική διαταραχή που συχνά είναι προάγγελος του Αλτσχάιμερ, στην πλήρη νόσο Αλτσχάιμερ θεωρείται πλέον από πολλούς επιστήμονες ως ένδειξη δυσλειτουργίας των νευρικών συνάψεων», 

«Οι νευρικές συνάψεις είναι τα μονοπάτια που επιτρέπουν στα νευρικά κύτταρα να επικοινωνούν το ένα με το άλλο και όταν χάνεται η επικοινωνία, ο εγκέφαλος αποδιοργανώνεται».

Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επιβάρυνση της νόσου του Αλτσχάιμερ και άλλων άνοιων, 1990–2019 

H KLOTHO έχει εξέχοντα προστατευτικό ρόλο έναντι των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, ιδιαίτερα της νόσου του Αλτσχάιμερ.    Η KLOTHO ασκεί νευροπροστατευτικά αποτελέσματα και/ή βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία σε ανθρώπους και πρωτεύοντα θηλαστικά . Οι προστατευτικές του δράσεις φαίνεται να εκτείνονται πέρα ​​από τη νόσο του Αλτσχάιμερ και περιλαμβάνουν άλλες μορφές άνοιας, τη νόσο του Πάρκινσον και τη σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ). (DOI: 10.7759/cureus.40043)

Το Klotho RNAi επάγει την πρόωρη γήρανση των ανθρώπινων κυττάρων μέσω μιας οδού που εξαρτάται από το p53/p21 (https://doi.org/10.1016/j.febslet.2006.09.036)

Σχήμα 1) Προτεινόμενο μοντέλο για τον τρόπο δράσης Klotho στη γήρανση. Το Klotho έχει επίδραση σε δύο κύριες οδούς που εμπλέκονται στη ρύθμιση της γήρανσης και της γήρανσης: την οδό p53/p21 και την οδό ινσουλίνης/IGF-1. Η μείωση της ρύθμισης του Klotho προάγει την ενεργοποίηση της p53 από έναν μηχανισμό που δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί (ερωτηματικό) που οδηγεί στην έκφραση της ρ21 και στην έναρξη της γήρανσης. Η καθοδική ρύθμιση του Klotho ενεργοποιεί επίσης την οδό ινσουλίνης/IGF-1 ξεκινώντας από τα επίπεδα IRS-1, οδηγώντας τελικά στην απενεργοποίηση του FOXO3.

KLOTHO και ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ

• Η υπογονιμότητα επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους – και έχει αντίκτυπο στις οικογένειες και τις κοινότητές τους. Οι εκτιμήσεις δείχνουν ότι περίπου ένας στους έξι ανθρώπους αναπαραγωγικής ηλικίας παγκοσμίως βιώνει υπογονιμότητα κατά τη διάρκεια της ζωής του.
• Στο ανδρικό αναπαραγωγικό σύστημα, η υπογονιμότητα προκαλείται συνήθως από προβλήματα στην εξώθηση του σπέρματος, απουσία ή χαμηλά επίπεδα σπέρματος ή μη φυσιολογικό σχήμα (μορφολογία) και κίνηση (κινητικότητα) του σπέρματος.
• Στο γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα, η υπογονιμότητα μπορεί να προκληθεί από μια σειρά από ανωμαλίες των ωοθηκών, της μήτρας, των σαλπίγγων και του ενδοκρινικού συστήματος, μεταξύ άλλων.
• Η υπογονιμότητα μπορεί να είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής. Πρωτοπαθής υπογονιμότητα είναι όταν μια εγκυμοσύνη δεν έχει επιτευχθεί ποτέ από ένα άτομο, και δευτερογενής υπογονιμότητα είναι όταν έχει επιτευχθεί τουλάχιστον μία προηγούμενη εγκυμοσύνη.
• Η φροντίδα της γονιμότητας περιλαμβάνει την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπεία της υπογονιμότητας. Η ίση και ισότιμη πρόσβαση στη φροντίδα της γονιμότητας παραμένει πρόκληση στις περισσότερες χώρες. ιδιαίτερα σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Η περίθαλψη γονιμότητας σπάνια τίθεται σε προτεραιότητα στα εθνικά πακέτα παροχών καθολικής κάλυψης υγείας. (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infertility)

Ένας χάρτης χωρών του 2023 ανά ποσοστό γονιμότητας. Το μπλε δείχνει αρνητικά ποσοστά γονιμότητας. Το κόκκινο δείχνει θετικά ποσοστά. 

Τα επίπεδα της πρωτεΐνης Klotho μειώνονται με την ηλικία. Αυτή η μείωση επηρεάζει την ανδρική γονιμότητα επηρεάζοντας τη σπερματογένεση, την ωρίμανση του σπέρματος, την παραγωγή ανδρογόνων και την τοπική ομοιόσταση. Στις γυναίκες, το KL επηρεάζει τη λειτουργία της ωορρηξίας αναστέλλοντας την έκκριση GnRH του υποθαλάμου, ρυθμίζοντας την έκκριση GH και την ποιότητα των ωαρίων και ελέγχοντας τα κοκκιώδη κύτταρα και την απόπτωση των ωοθυλακίων. Συνολικά, μελέτες σε ζώα και ανθρώπους δείχνουν ότι το Klotho είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη γονιμότητα, συμβάλλοντας στην ποιότητα του σπέρματος και στην ωρίμανση και ανάπτυξη των ωαρίων. Επιπλέον, οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες του KL μπορεί να βοηθήσουν στη διατήρηση της ακεραιότητας των σπερματοζωαρίων και θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικό αντιοξειδωτικό για την κρυοσυντήρηση του ιστού των ωοθηκών. (https://doi.org/10.1016/j.xfnr.2024.100084)